Søren Kjær Petersen

Immune checkpoint inhibitor induced colitis - improving symptom control and understanding pathogenetic mechanisms

Immunterapi har de seneste 10 år revolutioneret medicinsk kræftbehandling, og årligt påbegynder >3000 patienter denne behandling, som påvirker kroppens immunforsvar, så det kan genkende og angribe kræftceller. Alvorlige bivirkninger ses hos 15-50% af patienterne. Én af de hyppigste er immunterapi-relateret tarmbetændelse, som kan medføre diarre, mavesmerter og i visse tilfælde blod eller slim i afføringen, og som kan være livstruende. For visse behandlingsregimer udvikler op mod 15% af patienterne tarmbetændelse, hvoraf ca. 50% har behov for indlæggelse til udredning og behandling.

Årsagen til tarmbetændelse og eventuelt disponerende faktorer er ukendt. Håndtering og behandling beror på erfaring fra den ’ægte’ autoimmune tarmbetændelse. Udredning består af blodprøver, afføringsprøver og i alvorlige tilfælde kikkertundersøgelse af tarmen og skanning af maven. Behandlingen består af binyrebarkhormon og gives typisk over mange uger, medførende risiko for bivirkninger. Langvarig hæmning af immunforsvaret med binyrebarkhormon kan potentielt påvirke effekten af immunterapi negativt.

For en gruppe patienter med tarmbetændelse kan tilstanden ikke bringes i ro med binyrebarkhormon. Disse patienter behandles med infliximab, et biologisk lægemiddel, som har effekt hos 80%. Behandlingen gives under indlæggelse og er veldokumenteret med få bivirkninger. 

Formål

1. Undersøge hvorvidt infliximab behandling er bedre end binyrebarkhormon i behandling af svær (grad 3-4) immunterapi-relateret tarmbetændelse
2. Undersøge biologisk materiale for bedre forståelse af bivirkningen og identificere eventuelle sygdomsmekanismer
3. Beskrive forløbet af patienter, som har udviklet immunterapi-relateret tarmbetændelse
4. Beskrive hvorvidt denne bivirkning påvirker patientens livskvalitet og tarmfunktion på kort og
længere sigt

Hypoteser

1. Initial behandling med infliximab er bedre end binyrebarkhormon og vil forkorte tid til grad 1 tarmbetændelse, nedsætte forbruget af binyrebarkhormon, forkorte indlæggelsestid, nedsætte behov for yderligere infliximab og forbedre livskvaliteten
2. Sygdomsmekanismer ved immunterapi-relateret tarmbetændelse adskiller sig fra autoimmun kronisk tarmbetændelse
3. Patientforløbet og behandlingen af immunterapi-relateret tarmbetændelse er ændret over tid i forhold til forbrug af binyrebarkhormon, indlæggelsestid og brugen af infliximab
4. En andel af modermærkekræftpatienter, som tidligere er behandlet immunterapi-relateret tarmbetændelse, har udviklet senfølger, som påvirker livskvaliteten.

Studiedesign

Ph.d.-studiet består af 4 delprojekter. Studie 1 er en lodtrækningsforsøg, hvor patienter med svær immunterapi-relateret tarmbetændelse udtrækkes til behandling med infliximab eller binyrebarkhormon. Studie 2 er eksplorativt og igennem omfattende analyser vil vi undersøge ændringer i tarm, afføring og immunsystem under behandling med immunterapi. Studie 3 og 4 er retrospektive og omhandler patienter, som tidligere har været behandlet for immunterapi-relateret tarmbetændelse. I studie 4 udsendes validerede spørgeskemaer for at undersøge livskvalitet og tarmfunktion.

Begrænsninger

Antallet af patienter med svær immunterapi-relateret tarmbetændelse varierer. Med baggrund i vores statistiske beregninger vil det tage to år at rekruttere til studie 4. For at optimere rekruttering er der etableret samarbejde med Kræftafdelingen på Aalborg Universitetshospital.

Klinisk relevans

Hidtil har ingen videnskabelige undersøgelser afklaret den optimale behandling, af immunterapi-relateret tarmbetændelse. Ligeledes findes der ingen beskrivelser af, hvorvidt det påvirker patienternes livskvalitet eller giver permanente ændringer i tarmfunktionen. Denne viden er en mangel for korrekt håndtering af en stigende patientpopulation både lokalt men også i internationalt perspektiv. Projekt udgår fra det nyetablerede Frontlinjecenter, OUH, ICiTox.

Patient-og pårørendeinvolvering

Onkologisk Afdelings Brugerråd har gennemlæst projektets danske projektbeskrivelse. Projektbeskrivelsen er ændret med baggrund i kommentarer fra rådet. Der planlægges patientinvolvering i det fremtidige arbejde med delprojekterne.