Porfyri

Porfyrisygdomme er sjældne og komplekse, hvorfor man i Danmark har valgt at have højt specialiseret funktion for det biokemiske og genetiske område, samt for behandlingen af de akutte porfyrisygdomme. De biokemiske og genetiske analyser udføres på Odense Universitetshospital på henholdsvis ’Blodprøver og Biokemi’ og ’Klinisk Genetisk Afdeling’, medens behandlingen af de akutte porfyrisygdomme varetages af Endokrinologisk Afdeling, ligeledes på Odense Universitetshospital. Behandlingen af de kutane porfyrisygdomme sker primært på de dermatologiske afdelinger samt ved praktiserende dermatologer i hele Danmark.

Hvad er en porfyrisygdom?

Porfyrisygdomme opstår, når et af enzymerne i hæm-syntesen har nedsat aktivitet. Nedsat enzymaktivitet medfører ophobning af hæmforstadier i primært huden og leveren. Symptomerne afhænger af hvilket enzym, der har nedsat aktivitet, og de forskellige porfyrisygdomme fremviser derfor forskellig klinik og kræver dermed forskellige behandlinger.

I nedenstående figur ses hæm-syntesen, hvor pilene symboliserer enzymerne i hæm-syntesen. I tabellen er angivet de hæm-intermediater, som analyseres i de forskellige prøvematerialer og med tilhørende referenceintervallerne.

Porfyrisygdomme kan inddeles klinisk i de akutte og de kutane porfyrier. I nedenstående figurer er angivet henholdsvis de akutte og kutane sygdomme og hvilke enzymer, der er påvirket ved de forskellige porfyri sygdomme.

• AKUT INTERMITTERENDE PORFYRI (AIP)
• VAIEGAT PORFYRI (VP)
• HEREDITÆR COPROPORFYRI (HCP)

SYMPTOMER:

Det karakteristiske for de akutte porfyrisygdomme er forekomst af anfaldsvise symptomer. Anfaldene varer typisk mere end ét døgn, og kan vise sig ved eksempelvis:

• intense smerter ofte i maven, men kan også være lokaliseret til ryg, ben, arme eller bryst.
• kvalme, opkastninger og forstoppelse.
• hyponatriæmi, forhøjet blodtryk og takykardi. 
• neurologisk symptomer som eks. muskelsvaghed, paralyse og urinretention
• psykisk påvirkning som konfusion, bevidsthedspåvirkning og psykose.

Anfaldene kan udløses ved endogene og/eller udefrakommende faktorer eks. alkohol, medicin, faste og hormonelle ændringer; faktorer, som medfører opregulering af hæm-syntesen. Der ses sjældent anfald før puberteten; anfaldene begynder ofte at komme mellem 15 og 35 års alderen, og ses oftere hos kvinder.

Mavesmerter er ofte det primære symptom, men patienter med akut porfyri kan have uspecifikke og varierende symptomer. Det er individuelt, hvad der kan udløse et anfald hos den enkelte. Patienter med AIP er ofte hyppigere plaget af anfald end patienter med VP og HCP.

De akutte porfyri-symptomer menes at opstå grundet ophobning af de tidlige hæm-intermediater (porfyrin forstadier) 5-Aminolevulinat (ALA) og porphobilinogen (PBG), som begge er neurotoksiske.

HUDSYMPTOMER:

I modsætning til patienter med AIP kan patienter med VP og HCP foruden de anfaldsvise symptomer også få hudsymptomer grundet ophobning af lysfølsomme porfyriner i huden. Hudsymptomerne viser sig som vesikler og sår på soleksponeret hud, og kan være til stede uden et anfald. Ved VP og HCP kan hudsymptomerne være eneste symptom på akut porfyri sygdom.

ÅRSAG:

Nedsat enzymaktivitet af enzymerne Porphobilinogen Deaminase (AIP), Coproporphyrinogen Oxidase (HCP) og Protoporphyrinogen Oxidase (VP). Nedsat enzymaktivitet skyldes genetiske mutationer i generne, der koder for enzymerne, og de akutte porfyrisygdomme betegnes som dominant arvelige med nedsat penetrans.

BIOKEMISK PORFYRI-UDREDNING:

Primær udredning: Urin og plasma, som bør tages under et muligt porfyrianfald; ved normal udskillelse af ALA og PBG i urinen udelukkes et akut porfyrianfald. Hvis urin og plasma er taget uden for anfald, og der er normal udskillelse af ALA og PBG, så bør undersøgelsen gentages under anfald, hvis der forsat er mistanke til akut porfyrisygdom. Urinen skal være koncentreret, men behøver ikke være morgenurin.

Hvis det biokemiske mønster er foreneligt med akut porfyrisygdom skal porfyrin-udskillelsen undersøges i fæces.

Porfyrin-mønstrene i urin, plasma og fæces anvendes til subtypning af den akutte porfyrisygdom (AIP, VP eller HCP), og sammenholdes med den genetiske udredning.

GENETISK UDREDNING:

Genetisk udredning skal fortages ved biokemisk påvist akut porfyri sygdom. Ved påvisning af sygdomsfremkaldende mutation, bør der tilbydes familieudredning.

EVENTUELLE SUPPLERENDE UNDERSØGELSER:

Øget risiko for udvikling af levercancer (hepatocellulært carcinom), hvorfor der anbefales 2x årlig undersøgelse af leveren fra 50 års alderen. Dette tilbydes også de patienten, som er fundet via familieopsporing, og som ikke har akutte anfald (Nasjonalt kompetansesenter for porfyrisykdommer (NAPOS), Norge).

BEHANDLING:

Alle patienter med påvist akut porfyrisygdom skal i henhold til specialeplanen (højt specialiseret funktion) henvises til behandling på Endokrinologisk afdeling på Odense Universitetshospital.

Da det er individuelt, hvad der udløser et porfyri anfald, skal patienter oplæres i håndtering af sygdommen, og hvornår/hvordan de skal kontakt afdelingen for yderlige hjælp/behandling.

MONITORERING UNDER ANFALD:

Ved mistanke om anfald undersøges urinen for ALA og PBG. Ved anfald vil der forventes en stigning af PBG i forhold til patientens basale PBG niveau.

KLINISK KONTROL:

Der foretages sjældent regelmæssige kontroller af urin og plasma, idet dette har lille klinisk værdi for patienten. I stedet tilbydes de fleste patienter et åbent forløb ved Endokrinologisk afdeling. Det betyder, at patienten og deres behandlende læger altid kan kontakte afdelingen ved behov for råd og vejledning.

 

 

De to hyppigste kutane porfyrisydomme er Porfyria Cutanea Tarda (PCT) og Erythropoietisk Protoporfyri (EPP).

Patienter med PCT og EPP har helt forskellige symptomer, men fælles for dem er, at patienterne ikke tåler solen. Patienter med PCT får sen-reaktion med bl.a. blærer og sår på soleksponeret hud, medens patienter med EPP efter lysudsættelse får straks-reaktion med smerter og rødme i huden. Medens PCT er en sygdom, som sædvanlig vis opstår senere i livet, så er EPP en sygdom, hvor patienterne ofte har symptomer fra barnsben.

Det er vigtigt klinisk at kende forskel på disse sygdomme, da den biokemiske udredning er forskellige.

PORFYRIA KUTANEA TARDA

SYMPTOMER:

Vesikler og sår på soleksponeret hud. Skrøbelig hud. Milier. Hyper- og hypopigmentering samt hypertrichose. Hudsymptomerne skyldes ophobning af lysfølsomme porfyriner i huden, og symptomerne kommer forsinket, uger til måneder, efter soleksponering.

Sygdomsdebut er ofte omkring 40-50 år, og ses lidt hyppigere hos mænd.

ANFALDS SYMPTOMER: Nej

ÅRSAG:

Nedsat enzymaktivitet af enzymet Uroporfyrinogen Decarboxylase. Den specifikke årsag til nedsat enzymaktivitet er ikke komplet påvist men flere udløsende faktorer for udvikling af sygdommen er identificeret; ofte forøget jernindhold (hæmokromatose), alkohol, hepatitis C virus, HIV, østrogen indtag og rygning.

Nogle PCT-patienter har en mutation i det ene gen, der kode for enzymet uroporfyrinogen decarboxylase (familiær PCT); disse patienter får ofte symptomer tidligere i livet.

BIOKEMISK PORFYRIUDREDNING:

Primær udredning: Analysering af porfyriner i urin og plasma. Hvis det biokemiske mønster er foreneligt med PCT skal porfyrin-udskillelsen undersøges i fæces.

Eksempel på porfyrin-mønster hos nydiagnosticeret PCT-patient kan ses i billedet nedenfor.

GENETISK UDREDNING:

Kan overvejes ved mistanke om familiær PCT og først efter PCT er biokemisk verificeret.

EVENTUELLE SUPPLERENDE UNDERSØGELSER EFTER DIAGNOSTISERING AF PCT:

Undersøgelse for Hepatitis C og HIV.

Genetisk udredning for hæmokromatose.

HbA1c, faste plasma glukose eller oral glukose tolerancetest (HbA1c skal tages inden eller 4 måneder efter sidste flebotomi grundet risiko for falsk lav HbA1c).

BEHANDLING:

Varetages primært af specialpraktiserende hudlæger eller på hudafdelinger i hele Danmark.

Seponering/behandling af eventuelle udløsende årsager, og ofte behandling med flebotomi og/eller hydroxychlorokin.

Behandlingsmål er total porfyriner i urin < 30 nmol/mmol kreatinin. Når total urin porfyriner er < 30 nmol/mmol kreatinin kan PCT-patienter tåle sollys som andre (Nasjonalt kompetansesenter for porfyrisykdommer (NAPOS), Norge).

MONITORERING UNDER BEHANDLING:

Under behandling kan urin porfyriner måles evt. hver 3.-4. måned.

ÅRLIG OPFØLGNING, NÅR BEHANDLINGSMÅL ER NÅET:

Efter behandling er nået måles urin porfyriner evt. efter 6 måneder og kan dernæst måles 1x om året.

Urin porfyrin bør måles tidligt på året mhp. evt. opstart af behandling inden sommeren.

HbA1c, faste glukose eller oral glukose tolerance test (Afhængig af andre risikofaktorer).

 

De to hyppigste kutane porfyrisydomme er Porfyria Cutanea Tarda (PCT) og Erythropoietisk Protoporfyri (EPP).

Patienter med PCT og EPP har helt forskellige symptomer, men fælles for dem er, at patienterne ikke tåler solen. Patienter med PCT får sen-reaktion med bl.a. blærer og sår på soleksponeret hud, medens patienter med EPP efter lysudsættelse får straks-reaktion med smerter og rødme i huden. Medens PCT er en sygdom, som sædvanlig vis opstår senere i livet, så er EPP en sygdom, hvor patienterne ofte har symptomer fra barnsben.

Det er vigtigt klinisk at kende forskel på disse sygdomme, da den biokemiske udredning er forskellige.

• ERYTHROPOIETISK PROTOPORFYRI (EPP)
• X-LINKED DOMINANT PROTOPORFYRI (XLEPP)

SYMPTOMER:

Intense brændende/stikkende smerter i huden, som kommer kortvarigt (minutter) efter lyseksponering. Symptomerne skyldes ophobning af lysfølsomme porfyriner i huden, og varer ofte i mange timer. Evt. ingen synlige hudforandringer, men rødme og hævelser i huden kan ses, og ved meget kraftig lyseksponering kan der komme små sår.

Symptomerne ses fra spædbarnsalderen.

ANFALDS SYMPTOMER: Nej

ÅRSAG:

EPP: Nedsat enzymaktivitet af enzymet Ferrochelatase grundet mutation i genet Ferrochelatase. EPP betegnes som en autosomal recessiv sygdom.

XLEPP: Skyldes en gain of function deletion i genet ALAS2.

BIOKEMISK PORFYRI-UDREDNING:

Primær udredning: Analysering af porfyriner i fuldblod og plasma.

Nedenfor ses eksempel på porfyrin mønster hos en EPP patient.

GENETISK UDREDNING:

Genetisk udredning bør foretages efter biokemisk verificering.

EVENTUELLE SUPPLERENDE UNDERSØGELSER:

Grundet ophobning af porfyriner i leveren får en lille andel af disse patienter leverpåvirkning; patienternes leverfunktion bør derfor vurderes regelmæssigt.

BEHANDLING:

Behandlingen varetages af hudlæger og primært på hudafdelinger i hele Danmark.

Primære behandling er solbeskyttelse, hvorfor patienter bør tage D-vitamin hele året.

Grundet leverpåvirkning bør hepatitis A og B vaccination overvejes for at skåne leveren (Nasjonalt kompetansesenter for porfyrisykdommer (NAPOS), Norge).

MONITORERING:

Ercs(B)-Protoporfyrin bør måles 1x gang årligt og ved forværring i symptomer.

Regelmæssig kontrol af leverfunktionen.

For alle bestillinger:

Bestil analyser i rekvireringssystemet (EPJ SYD) OG udfyld: rekvireringsskema porfyrisygdomme. Rekvireringsskemaet sendes med prøverne.

OBS! Haste Urin-ALA/PBG (porfyri forstadier) udføres kun efter telefonisk aftale.

OBS! Der kan forekomme tilfælde, hvor der i udredningsøjemed efterbestilles porfyrianalyser, der ikke er bestilt af rekvirenten.

Analyser som skal bestilles

Udfyld rekvisitionsskema og send med prøverne.
I de 2 nedenstående tabeller er der angivet hvilke materialer, der skal indsendes, og hvad der skal bestilles i rekvireringssystemet i forbindelse med udredning og monitorering af porfyri-sygdom.

UDREDNING	Bestilling og materiale
Mistanke til akut porfyrisygdom	Bestilling i rekvireringssystem: U-Porfyrin forstadier, U-Porfyrintype OG P-Porfyrintype. Materiale: 3 x 10 mL koncentreret urin uden tilsætning OG 3 x 1,5 mL afpipetteret plasma (ikke fra gelglas) ELLER  3 x 4 mL heparinblod (ikke fra gelglas). Urinprøve bør opsamles i den symptomatiske fase (hvis muligt, når anfald har varet 1-2 dage). Et normalt resultat kan ses, hvis prøven er taget udenfor et porfyrianfald. Gentag evt. urin og blodprøver ALA/PBG under anfald. Ved brug af methenamin (hippurat) (Haiprex) bør dette præparat seponeres minimum 3 dage før prøvetagning, da det kan interferere med måling af ALA/PBG. Alternativt skal det oplyses ved rekvirering, at patienten tager det.
Mistanke til Porfyria Cutanea Tarda	Bestilling i rekvireringssystem: U-porfyrintype OG P-porfyrintype. Materiale: 3 x 10 mL koncentreret urin uden tilsætning OG 3 x 1,5 mL afpipetteret plasma ELLER 3 x 4 mL heparinblod (ikke fra gelglas). Afhængig af resultat efterbestilles af laboratoriet evt. U-Porfyrin forstadier.
Mistanke til Erythropoiestisk Protoporfyri	Bestilling i rekvireringssystem: P-porfyrintype OG Ercs (B)-Protoporfyrin. Materiale: 3-5 mL EDTA-blod OG 3 x 1,5 mL afpipetteret plasma ELLER 3 x 4 heparinblod (ikke fra gelglas)

MONITORERING	Bestilling og materiale
Akut intermitterende porfyri (AIP) Varigat porfyri (VP) Hereditær koproporfyri (HCP)	Bestilling i rekvireringssystem: U-Porfyrin forstadier. Materiale: 3 x 10 mL koncentreret urin uden tilsætning. OBS! Hasteprøver aftales telefonisk.
Porphyria cutanea tarda (PCT)	Bestilling i rekvireringssystem: U-porfyrintype Materiale: 3 x 10 mL koncentreret urin uden tilsætning
Erytropoietisk protoporfyri (EPP)	Bestilling i rekvireringssystem: Ercs(B)-Protoporfyrin. Materiale: 3-5 mL. EDTA-blod
Porfyriner i fæces	Bestilling i rekvireringssystem: F-Fæcestype Materiale: Minimum 5 gram (svarende til cirka 2 spiseskeer) Udfyld rekvisitionsskema og send med prøverne.

Alt prøvemateriale beskyttes mod lys med stanniol omkring opsamlingsrør straks efter opsamling.

Ufrossent materiale skal være modtaget på laboratoriet indenfor 3 døgn.

Hvis ovenstående ikke er muligt:
- Urinprøver: Fryses ved -20 °C.
- Li-Hep fuldblod: Centrifugeres, afpipetteres og plasma fryses ved -20 °C
- EDTA fuldblod: Analysering af EVF inden prøven fryses ved -20 °C. Resultat på EVF medsendes. 
- Fæcesprøver: Fryses ved -20 °C.

Prøver sendes på frost.

Ved prøvetagning af urin eller fæces i eget hjem:

De relevante analyser SKAL bestilles i rekvireringssystemet BCC eller LABKA II.

Patienterne skal informeres om:

• Mærke opsamlingsrør med navn, cpr-nr..
• Opsamlingsrør skal lysbeskyttes med stanniol, og opbevares på køl indtil forsendelse eller indlevering på lokalt laboratorium.
• Udfyldt rekvireringsskema porfyrisygdomme skal medsendes prøverne.
• Materiale skal sendes som Quickbrev mandag-torsdag og ikke op til helligdage.
• Materialet opbevares på køl indtil forsendelse, og må max være 3 dage undervejs.

Vedrørende akut porfyri-sygdom:

Behandling af de akutte porfyri-sygdomme varetages af Endokrinologisk Afdeling M, Odense Universitetshospital.

Kontaktinformation for læger og patienter med akut porfyri-sygdom findes her: